Редкие мутации в 36 генах связали с повышенными шансами ОКР и тиковых расстройств

Группа генетиков из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Ратгерского университета проанализировала данные почти 4 тысяч человек и обнаружила 36 генов, редкие повреждающие мутации в которых в десятки и даже сотни раз увеличивают вероятность развития обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), хронических тиков или обоих состояний сразу. Результаты опубликованы в журнале Nature Neuroscience.

Исследователи во главе с Белиндой Ван и Мэттью Стейтом собрали и заново обработали как свежие, так и уже опубликованные данные секвенирования экзома — тех участков ДНК, которые содержат инструкции по сборке белков. В итоговую выборку вошли 3964 человека с диагнозами ОКР, хронических тиковых расстройств или обоими. Из них 2418 человек прошли секвенирование вместе с обоими родителями (так называемые семейные трио), что позволило отличить мутации, возникшие случайно у ребёнка, от унаследованных. Ещё 1546 участников (синглтоны) имели диагноз ОКР, но данных об их родителях не было.

Размеры выборок в этой работе примерно вдвое превысили показатели более ранних секвенционных исследований. В среднем носители повреждающих вариантов в любом из этих 36 генов имели в 57 раз более высокие шансы на ОКР или хроническое тиковое расстройство по сравнению с людьми без таких мутаций. В отдельных случаях этот показатель достигал 210 раз. Однако авторы предупреждают: эти цифры не означают, что у каждого человека с ОКР или тиками есть редкий «дефектный» ген из этого списка. На риск влияет множество других генетических и средовых факторов, а сами варианты встречаются крайне редко.

Оценки учёных показали, что 7–8% участников из семейных трио несли по меньшей мере одну новую повреждающую мутацию, которая внесла вклад в их состояние. Среди синглтонов с ОКР такая доля составила около 3%.

Тридцать из тридцати шести найденных генов показали статистическую связь и с ОКР, и с тиковыми расстройствами. Это подкрепляет хорошо известный клинический факт: до половины людей с хроническими тиками испытывают навязчивые мысли и действия, а от 20 до 30% пациентов с ОКР имеют в анамнезе тики. Большинство обнаруженных генов не оказались уникальными для этих расстройств: они пересекались с известными генами риска для расстройств аутистического спектра, задержки развития, интеллектуальной инвалидности и шизофрении.

Секвенирование охватило только белок-кодирующие участки генома. Некодирующие варианты, крупные структурные перестройки хромосом и митохондриальная ДНК в исследование не вошли. Анализ редких вариантов у участников без данных родителей из-за статистических ограничений провели только среди людей европейского происхождения, поэтому к другим популяциям эта часть результатов напрямую не применима. Кроме того, для части семей с ОКР не было точных сведений о наличии или отсутствии тиков, что затруднило проверку того, какие именно гены связаны строго с одним расстройством, а какие — с обоими.

Работа опиралась на данные проектов Tourette International Collaborative Genetics и Foundation for OCD Research. Код для воспроизведения анализа исследователи выложили в открытый доступ.

Как устроен генетический риск и почему его не стоит путать с неизбежностью

В геноме каждого человека миллионы отличий от эталонной последовательности. Большинство из них безвредны — это нормальное разнообразие. Но небольшая часть изменений затрагивает участки, критически важные для работы белков. Если такое редкое изменение ломает структуру белка, оно способно заметно повлиять на риск заболевания.

Представим обычный светофор на перекрёстке. Сотни машин проезжают через него ежедневно, и сигналы переключаются в нормальном режиме — это аналог «обычного» набора генетических вариантов. Но представьте, что в схеме управления светофором один контакт замкнуло, и зелёный с красным теперь иногда загораются одновременно. Водители — в нашем примере клетки мозга — получают противоречивые команды, и на перекрёстке начинается хаос. Такую «неисправность» можно сравнить с редкой повреждающей мутацией, которая нарушает нормальную работу нейронных цепей, вовлечённых в контроль движений и привычек.

Но даже при неисправном светофоре авария необязательна: движение может регулировать регулировщик (другие гены или внешние факторы), а интенсивность потока в разное время суток различается. Точно так же редкая мутация в одном из 36 генов — не гарантия диагноза, а лишь серьёзное повышение шансов, которое реализуется не у всех носителей. Исследование не устанавливает индивидуальную вероятность для конкретного человека.

Авторы подчёркивают, что результаты пока не меняют подходы к диагностике или лечению, но дают конкретные мишени для лабораторных экспериментов. Если ввести найденные мутации в клеточные культуры или животных, можно увидеть, как именно нарушается работа мозга. Понимание этих механизмов, в свою очередь, может помочь в разработке препаратов — но это направление требует дальнейших исследований и пока не меняет клиническую практику.

Студентам и исследователям, которые изучают генетику сложных заболеваний, пригодятся услуги по написанию научных работ для оформления собственных обзоров и дизайнов экспериментов.