Орфорглипрон не хуже инсулина: итоги ACHIEVE-4

Ежедневная таблетка орфорглипрона не уступает инъекциям инсулина гларгина по частоте серьёзных сердечно-сосудистых событий у людей с диабетом 2-го типа и повышенным сердечно-сосудистым риском. Об этом 30 сентября сообщила Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD): результаты исследования ACHIEVE-4 представили на её ежегодной встрече в Милане, проходившей с 28 сентября по 2 октября, и одновременно опубликовали в журнале The Lancet. Первый автор — Клара Кляйн, руководитель клинического исследовательского подразделения по эндокринологии, диабету и ожирению Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле. Исследование финансировала компания Eli Lilly, производитель орфорглипрона.

Что значит «не хуже» и откуда берутся побочные эффекты

В испытании участвовали 2749 человек: у всех был диабет 2-го типа, повышенный сердечно-сосудистый риск, гликированный гемоглобин (HbA1c, показатель контроля сахара) от 7,0% до 10,5% и индекс массы тела не ниже 25 кг/м². У 85,9% уже была установленная сердечно-сосудистая болезнь, у 37,5% — хроническая болезнь почек. Средний возраст — 63 года, исходный HbA1c — 8,2%, индекс массы тела — 33 кг/м². Участников случайно разделили поровну: одна группа принимала орфорглипрон в капсулах или таблетках раз в день в максимально переносимой дозе, другая делала ежедневные инъекции гларгина в подобранной дозе. Наблюдение длилось в среднем два года.

Главной целью было доказать, что орфорглипрон не хуже гларгина по времени до четырёхкомпонентного серьёзного сердечно-сосудистого события (MACE-4): сердечно-сосудистой смерти, несмертельного инфаркта миокарда, несмертельного инсульта или госпитализации из-за нестабильной стенокардии. Такое событие произошло у 57 человек из 1358 на орфорглипроне (4,2%) и у 67 из 1343 на гларгине (5,0%). Порог «не хуже» был достигнут. Показатель риска оказался на 16% ниже, но это различие статистически незначимо: его нельзя считать доказанным преимуществом, а не отсутствием вреда.

По вторичным показателям орфорглипрон обошёл гларгин. Разница по HbA1c составила −0,50 процентного пункта (−5,5 ммоль/моль): здесь подтвердились и «не хуже», и превосходство. По снижению веса разница достигла −8,9%, тоже в пользу таблетки. Через 52 недели целевого HbA1c ниже 7,0% достигли 65,7% на орфорглипроне против 46,0% на гларгине; потери хотя бы 10% веса — 35,6% против 4,4%. Эти различия сохранялись к 104-й неделе.

Плата за это — желудочно-кишечные нежелательные явления: 851 человек из 1371 (62,1%) на орфорглипроне против 193 из 1355 (14,2%) на гларгине. Именно они чаще всего заставляли прекращать лечение. Зато клинически значимая или тяжёлая гипогликемия (сахар ниже 3 ммоль/л) встречалась реже: 93 случая (6,8%) против 260 (19,2%). За время исследования умерли 62 человека: 19 (1,4%) в группе орфорглипрона и 43 (3,2%) в группе гларгина; все смерти, кроме одной в группе гларгина, признали не связанными с лечением.

Почему одно и то же лекарство даёт и лучший сахар, и больше жалоб на желудок? Орфорглипрон — не пептид, а малая молекула, действующая на рецептор GLP-1. Этот рецептор есть не только в поджелудочной железе, но и в стенке кишечника; его активация замедляет опорожнение желудка и меняет моторику кишечника. Отсюда тошнота, диарея и другие симптомы, знакомые по классу GLP-1-препаратов. Инсулин гларгин работает иначе: он просто добавляет гормон в кровь, не трогая кишечник, поэтому желудочно-кишечных жалоб почти не вызывает, но несёт риск гипогликемии. Представим условную ситуацию: человеку с диабетом 2-го типа и перенесённым инфарктом предлагают выбор между ежедневной таблеткой и уколом. Таблетка даст более заметное снижение сахара и веса и реже уронит сахар до опасного уровня, но примерно у шести из десяти вызовет желудочно-кишечные симптомы, из-за которых часть людей бросит лечение. Укол реже раздражает желудок, но чаще приводит к гипогликемии. Это иллюстрация компромисса, а не предсказание для конкретного пациента.

Ограничения стоит держать в уме. Исследование было открытым: и участники, и врачи знали, кто что получает, — это может влиять на сообщения о самочувствии. Точные границы «не хуже» для MACE-4 и абсолютные значения HbA1c по группам в доступном описании не приведены. Не сказано, как распределились желудочно-кишечные события по тяжести и какие симптомы преобладали. Полный текст статьи в The Lancet остался недоступен, поэтому все цифры взяты из сообщения EASD. И главное: испытание финансировала компания, выпускающая орфорглипрон.

Авторы заключают, что пероральный орфорглипрон может стать альтернативой ежедневным инъекциям гларгина для этой группы пациентов. Отдельно они отмечают, что в исследовании проявились возможные улучшения маркеров функции и повреждения почек, но эти данные требуют дальнейшей проверки. Если вы разбираете клинические исследования по диабету и хотите аккуратно оформить обзор литературы с корректными ссылками на первоисточники, это можно сделать с помощью подбора литературы для научной работы.