APOE4: что значит жить с высоким генетическим риском болезни Альцгеймера

В 2012 году 50-летней Джули Грегори из США выписали автоинъектор адреналина. Врачи диагностировали у неё синдром активации тучных клеток: организм реагировал на неизвестный раздражитель, и антигистаминные препараты не помогали. Один из врачей предложил сделать генетический тест 23andMe, чтобы найти причину. Причину тест не объяснил, зато показал, что Грегори несёт вариант APOE4, связанный с повышенной вероятностью болезни Альцгеймера в пожилом возрасте. История описана в материале BrainFacts от 28 октября 2026 года. Она хорошо показывает, с чего начинается разговор о таком риске: с результата, который сообщает вероятность, а не диагноз.

Дальше возникает вопрос, на который нет короткого ответа. Насколько сильно две копии APOE4 повышают риск деменции, что происходит в мозге носителя и есть ли уже сейчас что-то, кроме наблюдения?

Один белок, три версии

APOE кодирует аполипопротеин E, белок, который переносит холестерин и другие липиды. В мозге его производят в основном астроциты, вспомогательные клетки, которые снабжают нейроны и поддерживают среду вокруг них. Холестерин нужен для клеточных мембран, но переносить его нужно точно: избыток откладывается там, где не должен.

Ген существует в трёх частых вариантах: APOE2, APOE3 и APOE4. Они различаются аминокислотами в позициях 112 и 158. Этого хватает, чтобы белок иначе сворачивался и по-другому связывал липиды и рецепторы. APOE3 считается нейтральным вариантом, APOE2 снижает риск, APOE4 повышает. Белок ApoE4 хуже переносит липиды, легче образует агрегаты и, по данным обзоров, влияет на воспаление и на выведение амилоид-бета из мозга.

У человека две копии гена, по одной от каждого родителя. Комбинаций шесть. Две копии APOE4, то есть генотип APOE4/APOE4, встречаются редко: в обзоре 2025 года в Translational Psychiatry у белых участников без деменции их доля составила 1,8%. Сама Грегори в интервью оценивает свою ситуацию так: «Такой высокий генетический риск болезни Альцгеймера, других деменций и сердечно-сосудистых заболеваний, как у меня, имеют только 2% населения мира».

Почему «в 15 раз» не равно «почти наверняка»

Числа, которые чаще всего приводят, относятся к относительному риску. Обзор 2022 года в Molecular Neurodegeneration даёт для одной копии примерно трёхкратное повышение, для двух копий от 9 до 15 раз. Обзор 2025 года называет повышение в 2,5-4 раза для гетерозигот и в 12-15 раз для гомозигот. BrainFacts приводит «около 15 раз» и сразу оговаривает, что оценки зависят от происхождения, пола и возраста.

Такое число сравнивает носителей с людьми без копий APOE4, но не отвечает на вопрос «заболею ли я». Абсолютный риск выглядит скромнее. По оценкам, приведённым в BrainFacts, примерно от половины до 60% людей с двумя копиями APOE4 развивают деменцию к 85 годам. Значит, заметная часть носителей к этому возрасту деменции не имеет, хотя у большинства находят изменения в мозге, характерные для болезни Альцгеймера.

Откуда тогда берутся ещё более высокие цифры? В 1993 году исследователи из Университета Дьюка описали связь APOE4 с поздней формой болезни Альцгеймера. В выборке из 42 семей с болезнью расчётный риск поднимался с примерно 20% у людей без копий APOE4 до примерно 90% у людей с двумя копиями, а средний возраст начала снижался с 84 до 68 лет. Это важная историческая работа, но выборка семей, где болезнь уже встречается, завышает оценку по сравнению с популяцией. Поэтому 90% из семейного исследования и от половины до 60% к 85 годам не противоречат друг другу: это разные способы считать.

Что добавило исследование 2024 года

Крупная работа под руководством Хуана Фортеи, опубликованная в Nature Medicine в мае 2024 года, посмотрела на носителей двух копий APOE4 иначе. Авторы проанализировали данные Национального координационного центра по болезни Альцгеймера и пяти крупных когорт с биомаркёрами: 3 297 человек в патологической части и 10 039 в клинической. У почти всех гомозигот APOE4 обнаруживались патологические признаки болезни, а уровни биомаркёров начинали отличаться от показателей гомозигот APOE3 примерно с 55 лет. К 65 годам почти у всех уровни амилоида в спинномозговой жидкости отклонялись от нормы, а у 75% положительным оказывался ПЭТ-скан на амилоид. Оценённый возраст начала симптомов составил 65,1 года, а интервал предсказания оказался уже, чем у гомозигот APOE3.

Именно эти данные привели авторов к формулировке о почти полной пенетрантности биологии болезни и к предложению считать гомозиготность APOE4 отдельной генетической формой. Здесь легко ошибиться при чтении. Почти полная пенетрантность относится к биомаркёрам и патологии, а не к деменции. Человек может иметь амилоидные изменения и десятилетиями не иметь клинических симптомов. Кроме того, в стадии деменции различий по ПЭТ амилоида и тау между генотипами авторы не нашли. Иными словами, APOE4 скорее сдвигает расписание процессов, чем создаёт принципиально иную конечную картину.

Формулировка «отдельная генетическая форма» тоже не стала общепринятой классификацией. У статьи есть опубликованное возражение в формате Matters Arising, особого типа научной переписки в журналах Nature, где авторы других работ оспаривают выводы статьи. Сама идея остаётся предложением авторов, которое обсуждают. Для читателя это практично: перед нами сильный аргумент в пользу ранних биомаркёров у гомозигот, а не новый диагноз, который ставят по генетическому тесту.

Что происходит в клетках

Механизм пытаются разобрать по частям. В работе 2022 года в Nature группа под руководством Ли-Хуэй Цай сравнила посмертные образцы мозговой ткани носителей APOE4 и неносителей методом одноклеточной транскриптомики, то есть анализа экспрессии генов в отдельных клетках. Изменения затронули все типы клеток, но особенно заметными оказались нарушения транспорта холестерина. Холестерин аномально накапливался в олигодендроцитах, клетках, которые образуют миелиновую оболочку вокруг отростков нейронов. У носителей APOE4 снижалась миелинизация, и это совпадало с изменениями у мышей и в клетках, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.

В том же исследовании мышам с APOE4 давали циклодекстрин, вещество, которое облегчает транспорт холестерина. У старых животных улучшались миелинизация и результаты тестов на обучение и память. Это интересный результат, но он получен на мышах. Он не означает, что циклодекстрин лечит людей, и не заменяет клинических испытаний.

Другая линия связана с энергетическим обменом. Обзор 2025 года в Translational Psychiatry собрал данные о том, что APOE4 меняет гликолиз, работу митохондрий и чувствительность нейронов к инсулину. В экспериментах рекомбинантный ApoE4 подавлял стимулированное инсулином дыхание митохондрий и гликолиз в нейронах, а астроциты с APOE4 иначе распределяли глюкозу. Авторы при этом прямо пишут, что точные механизмы влияния APOE на энергетический метаболизм мозга остаются в значительной степени неясными. Они же предлагают гипотезу, а не установленный факт: у молодых носителей метаболизм может быть повышен, а по мере накопления патологии сменяться снижением.

Есть и более общая рамка. Обзор 2022 года в Molecular Neurodegeneration перечисляет, что APOE4 усиливает агрегацию амилоид-бета, патологию тау, нейровоспаление и нейродегенерацию. Это удобная карта сразу нескольких процессов, но не ответ на вопрос, какой из них главный и что из этого можно исправить у человека.

Что можно предложить сейчас

Специфического препарата для носителей APOE4 нет. BrainFacts напоминает, что лекарства, останавливающего болезнь, не существует, но два препарата на рынке замедляют прогрессирование. При этом Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) предупреждает, что у людей с двумя копиями APOE4 риск отёка мозга и кровоизлияний при приёме таких препаратов может быть выше, чем у неносителей. В доступном тексте BrainFacts эти препараты не названы, поэтому здесь нет ни названий, ни схем назначения: решение о лечении принимает врач, а не статья.

Биомаркёрные тесты, включая анализы крови и сканы мозга, позволяют увидеть изменения до симптомов. Но людям без симптомов их обычно не назначают вне исследовательских программ, и пока неясно, помогает ли действие по результатам таких тестов предотвратить деменцию. Это ограничение относится и к гомозиготам APOE4, несмотря на раннее появление биомаркёров.

Общие рекомендации выглядят скромно, потому что они и есть общие. Специалисты советуют носителям APOE4, как и всем, кто беспокоится о деменции, контролировать холестерин, артериальное давление и уровень сахара в крови и сохранять физическую активность. Некоторые предлагают ограничивать рафинированные углеводы и есть больше овощей, фруктов и цельных злаков, но ни одна диета не доказала способность предотвращать болезнь Альцгеймера у носителей APOE4. Сходная логика осторожности применима к другим профилактическим гипотезам: в разборе о том, что известно о профилактике болезни Альцгеймера, видно, как наблюдения превращаются в рекомендации раньше, чем появляются надёжные доказательства.

Сообщество, исследования и границы знаний

После теста Грегори искала информацию и единомышленников. Год спустя она с несколькими другими носителями создала APOE4.info, сообщество для носителей варианта. Сейчас организация насчитывает около 15 тысяч участников в 15 странах, выступает за испытания препаратов именно для носителей APOE4 и знакомит людей с исследователями. «Я поняла, что мы сидим на золотой жиле информации, которую собрали люди, лично заинтересованные в результате. По сути, пациенты ищут лекарство для себя», говорит Грегори.

Научные программы пока находятся на ранних стадиях. В Университете Джонса Хопкинса ищут малую молекулу, которая заставила бы ApoE4 вести себя ближе к ApoE3 или ApoE2. Мэттью Стремлау описывает и запасной вариант: «Даже если мы не найдём препарат, который меняет поведение APOE4, возможно, мы найдём что-то, что связывается именно с APOE4, и тогда сможем использовать это как инструмент, чтобы понять, что APOE4 делает в мозге». В лаборатории Джоэла Бланшара в Медицинской школе Икана при Mount Sinai выращивают трёхмерные модели мозга из стволовых клеток. «С нашими мини-мозгами в лаборатории мы можем воспроизвести события болезни Альцгеймера, понять, где мозг носителя APOE4 отклонился от нормы, а затем попытаться разработать терапию вокруг механизмов, которые вызвали это отклонение от нормального старения», объясняет Бланшар. Это модели и гипотезы, а не готовые методы лечения.

Позиция сообщества звучит так: «Мы хотим, чтобы Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США и другие регуляторы понимали, что APOE4 представляет собой отдельную биологическую сущность. То, что может работать для общей массы пациентов с болезнью Альцгеймера, не работает для нас».

Теперь о надёжности всей этой картины. BrainFacts это научная журналистика Общества нейронаук, а не рецензируемое исследование, хотя материал опирается на публикации и интервью. Полный текст статьи 1993 года в Science получить не удалось, доступ закрыт, поэтому её цифры приведены по BrainFacts, а не сверены с оригиналом. Статьи в Nature Medicine и Nature платные: были доступны аннотации, подписи к рисункам, расширенные данные и метаданные, но не полные методы и не все подгрупповые расчёты. Два обзора, на которые опирается текст, не содержат новых первичных данных.

Оценки риска к тому же не универсальны. В обзоре 2025 года сила связи APOE4 с болезнью Альцгеймера выше у белых, чем у афроамериканцев и лиц латиноамериканского происхождения, и зависит от пола и возраста. Поэтому одну цифру «в 15 раз» нельзя переносить на любого носителя.

Практический смысл получается двойным. Генетический результат с двумя копиями APOE4 не приговор и не диагноз, но и не пустая информация: он означает более раннее появление биомаркёров и более высокую вероятность деменции, а значит, разумный повод обсудить с врачом сердечно-сосудистые факторы риска и возможности участия в исследованиях. Главный открытый вопрос остаётся тем же, что и для всей профилактики: если у человека без симптомов уже видны изменения в мозге, можно ли вмешаться так, чтобы деменция не наступила. Ответа на него пока нет.

Источники

• Williams M. How People at High Risk for Alzheimer’s Are Cultivating Community. BrainFacts/SfN, 28 октября 2026. Текст материала
• Fortea J., Pegueroles J., Alcolea D. и др. APOE4 homozygosity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 2024;30(5):1284-1291. DOI 10.1038/s41591-024-02931-w
• Blanchard J. W., Akay L. A., Davila-Velderrain J. и др. APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes. Nature, 2022;611(7937):769-779. DOI 10.1038/s41586-022-05439-w
• Fernández-Calle R., Konings S. C., Frontiñán-Rubio J. и др. APOE in the bullseye of neurodegenerative diseases: impact of the APOE genotype in Alzheimer’s disease pathology and brain diseases. Molecular Neurodegeneration, 2022;17:62. DOI 10.1186/s13024-022-00566-4
• Budny V., Ruminot I., Wybitul M. и др. Fueling the brain: the role of apolipoprotein E in brain energy metabolism and its implications for Alzheimer’s disease. Translational Psychiatry, 2025;15:316. DOI 10.1038/s41398-025-03550-w
• Corder E. H., Saunders A. M., Strittmatter W. J. и др. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science, 1993;261(5123):921-923. DOI 10.1126/science.8346443. Полный текст недоступен, цифры приведены по BrainFacts.

Фото: Mikhail Nilov / Pexels