Акситиниб и агонист 4-1BB против глиобластомы: опыт на мышах

В доклиническом исследовании на мышах сочетание низкой дозы акситиниба с агонистом рецептора 4-1BB продлило медианную выживаемость до 42 дней. При одном акситинибе она выросла лишь с 17 до 19 дней. О результатах сообщила 8 октября 2026 года команда Института Вистара в США. Работа опубликована в журнале Neuro-Oncology (DOI: 10.1093/neuonc/noag226). Её старший автор Филиппо Велья руководит лабораторией в программе регуляции генома и клеточной сигнализации онкоцентра имени Эллен и Рональда Каплан.

Глиобластома, самая агрессивная первичная опухоль мозга у взрослых, плохо поддаётся иммунотерапии. Велья объяснил, что этот подход, применяемый при разных видах рака, при глиобластоме показывает лишь 10% успеха. Исследователи решили воздействовать сразу на два препятствия: миелоидные клетки, подавляющие иммунный ответ, и Т-лимфоциты, которые устают в опухоли и теряют способность атаковать её.

Гипоксия помогает опухоли подавлять иммунитет

В опухолях глиобластомы много миелоидных клеток. Внутри опухоли они подавляют соседние Т-лимфоциты, которые могли бы атаковать рак. А те немногие Т-клетки, которым удаётся туда попасть, долго остаются активными и постепенно истощаются.

Лаборатория Вельи и международные коллеги составили перечень иммунных клеток в опухолях на доклинической модели. Два самых распространённых и сильнее всего подавлявших иммунитет типа миелоидных клеток проявляли признаки гипоксии, то есть нехватки кислорода. В лабораторных опытах низкого содержания кислорода оказалось достаточно, чтобы эти клетки стали активно подавлять Т-лимфоциты.

Чтобы уменьшить гипоксию, исследователи использовали низкую дозу акситиниба. Этот препарат уже применяют вместе с иммунотерапией при запущенном раке почки. В доклинической модели акситиниб уменьшил нехватку кислорода и помешал миелоидным клеткам переключиться на подавление Т-клеток. В опухоль проникло больше Т-лимфоцитов, но одного препарата хватило лишь на небольшой прирост медианной выживаемости: с 17 до 19 дней.

«Снижая гипоксию, мы ослабляем подавляющую активность миелоидных клеток, и в микроокружении опухоли накапливается больше Т-клеток. Но этого мало: попав в опухоль, Т-клетки истощаются», — сказал Велья.

Многие Т-клетки, накопившиеся после лечения акситинибом, уже двигались к истощению, но ещё не утратили способность атаковать рак. Их называют эффектороподобными истощёнными клетками. На них обнаружили рецептор 4-1BB, который указывал, что клетки распознали опухолевую мишень. Исследователи предположили, что активация этого рецептора поможет увеличить число таких Т-клеток и поддержать их противоопухолевую работу.

В мышиных моделях сочетание акситиниба с агонистом 4-1BB продлило медианную выживаемость до 42 дней; долгосрочно выжили 40% животных. Когда мышам позднее повторно ввели опухолевые клетки, новая опухоль не выросла. Авторы расценили это как признак того, что у иммунной системы сформировалась память против рака.

Механизм можно представить так: акситиниб снижает нехватку кислорода и ослабляет миелоидные клетки, поэтому в опухоли становится больше Т-лимфоцитов. Но они могут истощиться. Агонист 4-1BB воздействует на другой участок этой цепочки, помогая поддержать уже накопившиеся клетки. Это условное объяснение устройства лечения, а не описание опыта на людях.

Результаты пока получены только на животных, клинических испытаний нет. Велья рассчитывает проверить комбинацию у пациентов с глиобластомой. В лаборатории также планируют изучить сочетание акситиниба с терапией CAR T-клетками, то есть Т-лимфоцитами, изменёнными для распознавания опухоли, и проверить, поможет ли снижение гипоксии им действовать против плотных опухолей. Велья допускает, что подход может оказаться полезен и при других гипоксичных опухолях, например раке поджелудочной железы.

В доступном сообщении не указаны число животных, схема дозирования и критерии долгосрочной выживаемости. Первичная статья в Neuro-Oncology недоступна для проверки подробностей методики и статистики. Поэтому результаты пока нельзя напрямую переносить на пациентов.

Для тех, кто изучает механизмы опухолевой иммунологии, может пригодиться подбор и разбор литературы по теме исследования.