Нейтрофилы, онкостатин M и гибридное состояние раковых клеток

Клетки плоскоклеточного рака кожи у мышей переходят из эпителиального состояния в подвижное не сразу. Вокруг разных стадий этого перехода собираются разные иммунные клетки. Это показала работа группы Седрика Бланпена из Свободного университета Брюсселя (ULB) и WEL Research Institute, опубликованная 2 ноября 2026 года в Nature Cancer. Главный результат: нейтрофилы рядом с клетками в промежуточном, гибридном состоянии выделяют белок онкостатин M и удерживают их в этом состоянии. Удаление нейтрофилов у мышей уменьшило и число гибридных клеток, и число метастазов в лёгких.

Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) идёт постепенно: клетка сначала теряет часть связей с соседями, потом становится подвижной. Середина пути и есть гибридное состояние: клетка ещё сохраняет эпителиальные черты, но уже может уходить из опухоли. В пресс-релизе ULB такое состояние называют самым склонным к распространению и устойчивым к противоопухолевой терапии. Это утверждение опирается на прежние работы, а не на новые измерения устойчивости в этой статье.

Кто стоит рядом с клеткой на каждой стадии

Авторы разобрали опухоли по отдельным клеткам. Секвенирование РНК отдельных клеток охватило 10 опухолей (39 612 клеток), а пространственный анализ Xenium с привязкой клеток к месту в срезе охватил 5 опухолей (749 577 клеток). К этому добавили окраски срезов. Распределение оказалось привязано к стадии перехода: рядом с гибридными клетками чаще оказывались нейтрофилы, а рядом с клетками позднего состояния собирались макрофаги.

Дальше авторы искали сигналы, которыми эти клетки переговариваются. Нейтрофилы выделяют онкостатин M, который частично запускает ЭМП, сохраняя при этом эпителиальную программу: клетка не проходит путь до конца. Макрофаги вместе с другими клетками стромы выражают TGFβ1, и он ведёт клетки к позднему состоянию перехода.

Оба сигнала действуют не только на раковую клетку. Они ещё и собирают вокруг неё иммунные клетки, которые производят тот же сигнал. Ниша поддерживает саму себя, и клетка остаётся в состоянии, которое эта ниша обслуживает.

Если вообразить улицу, где селятся только пекари, и каждый новый пекарь сам зазывает следующего, район разрастается без единого управляющего. В опухоли механика похожая: онкостатин M поддерживает гибридное состояние, а клетки, которые его выделяют, скапливаются там же. Аналогия хромает: в опухоли никто не «селится по профессии», всё держится на концентрациях молекул и на том, какие рецепторы есть у конкретной клетки.

Себастиан Ванёйтвен, один из первых авторов работы, сказал: «Впервые разобрав молекулярный диалог между иммунными и опухолевыми клетками при ЭМП, мы нашли онкостатин M и TGFβ1, две из ключевых молекул, которые регулируют ЭМП и метастатическое распространение».

Что дало удаление клеток и блокировка сигнала

Функциональную проверку ставили на мышах с пересаженными опухолями. Антитела против нейтрофилов (4 мыши, в контроле 5) уменьшили число гибридных клеток, а вместе с ними и число метастазов в лёгких. Антитела против макрофагов (тоже 4 мыши) дали обратный сдвиг: гибридных клеток стало больше, но число метастазов в лёгких не изменилось. По этим данным, связь позднего состояния ЭМП с метастазами в лёгких в этой модели не проявилась так же прямо, как связь гибридного состояния.

Аньци Дун, первый автор работы вместе с Ванёйтвеном, сказала: «Поразило, что нейтрофилы и макрофаги занимают разные территории вокруг раковых клеток. Когда у мышей убирали нейтрофилов, гибридных раковых клеток становилось сильно меньше, но важнее другое: метастазов тоже стало значительно меньше. Это позволяет предположить, что диалог между нейтрофилами и раковыми клетками контролирует их метастатический потенциал».

Когда мышам дали антитело против онкостатина M (4 мыши, в контроле 5), гибридных клеток стало меньше. В группе с блокадой pan-TGFβ было 3 мыши; группы небольшие, это ограничивает выводы.

Человеческие опухоли: совпадение, а не доказательство

Нейтрофилы, вырабатывающие онкостатин M, нашлись рядом с гибридными клетками и в опухолях человека: молочной железы, поджелудочной железы, лёгкого и мочевого пузыря. Развёрнутый пространственный анализ в статье приведён для одной опухоли молочной железы (382 227 клеток) и одной опухоли поджелудочной железы, удалённой после химиотерапии FOLFIRINOX и ниволумаба (164 331 клетка). Такое совпадение говорит, что механизм может работать и у людей, но не показывает, насколько он важен для метастазов у пациентов.

Чего в работе нет: данных о том, как блокада онкостатина M действует на нормальные ткани и какие даёт побочные эффекты, как влияет на выживаемость и на рецидивы. В работе не описаны испытания этой блокады у пациентов. Основные функциональные результаты получены на мышах с пересаженным плоскоклеточным раком кожи, а перенос функциональных результатов на другие опухоли и на человека не проверен.

Бланпен сказал: «Наша работа показывает, что ЭМП в раковых клетках и способность давать метастазы определяют не только сами раковые клетки: на это влияет молекулярный диалог между лейкоцитами и раковыми клетками. Важно проверить, может ли воздействие на найденные сигналы, например на онкостатин M, помогать предотвращать метастазы и улучшать ответ на противоопухолевую терапию».

Ведущий автор сообщает, что владеет акциями компании Cancer State Therapeutics; авторы заявляют, что проект с деятельностью компании не связан.

Если тему разбирают по публикациям, пригодится и обзор источников: подбор литературы по опухолевому микроокружению помогает собрать работы под конкретную задачу.