Как каннабиноид усиливает избегание угрозы через нейроны миндалины

Исследователи Северо-Западного университета в Чикаго описали у мышей механизм, через который синтетический каннабиноид усиливает защитную реакцию на угрозу. Препарат CP55940 повысил активность соматостатиновых нейронов в центральном миндалевидном теле, участке мозга, участвующем в обработке угрозы и стресса. Эти клетки оказались нужны для усиленного избегания опасного запаха, но не для вызванного им замирания. Исследование опубликовано 2 октября в журнале Nature Communications.

Каннабиноид ослабляет тормозной сигнал

В опытах участвовали самцы и самки мышей. Им вводили CP55940 в дозах от 0,01 до 0,5 мг на килограмм массы тела, а через два часа предъявляли 2-метил-2-тиазолин, или 2MT, аналог запаха хищника. Исследователи измеряли замирание, приближение к источнику запаха и время, которое животные проводили рядом с ним.

С увеличением дозы мыши меньше исследовали участок с 2MT и сильнее избегали его. Они также чаще замирали. Кальциевая визуализация показала, что соматостатиновые нейроны центрального миндалевидного тела становятся активнее, а согласованность работы их групп меняется.

На уровне синапсов эффект выглядит парадоксально. Каннабиноидные рецепторы CB1 обычно уменьшают выброс нейромедиаторов из нервных окончаний. CP55940 ослаблял как возбуждающие, так и тормозные входы к соматостатиновым клеткам, но тормозная передача страдала сильнее. Поэтому снижалось выделение ГАМК, главного тормозного медиатора, и клетки теряли часть естественного сдерживания.

Представим сигнал, который постоянно ограничивает регулятор мощности. Если ослабить именно ограничитель, сигнал станет сильнее, хотя отдельной команды увеличить его не поступало. Так работает описанный механизм снятия торможения. Но эта аналогия не описывает тревогу целиком: в защитных реакциях участвуют разные клетки и параллельные цепи мозга.

Отключение клеток убрало усиленное избегание

Чтобы проверить причинную роль соматостатиновых нейронов, ученые подавили их синаптический выход с помощью легкой цепи тетанусного токсина. После этого CP55940 больше не усиливал избегание зоны с запахом хищника. Вызванное запахом замирание при этом сохранялось.

Результат показывает, что центральное миндалевидное тело не выдает одну общую команду страха. Даже внутри группы соматостатиновых клеток исследователи нашли ансамбли с разными профилями активности при приближении, бегстве и замирании. Каннабиноид особенно заметно менял сигналы, связанные с исследованием источника угрозы и решением держаться от него подальше.

Запах хищника сам по себе включает защитные цепи, а каннабиноид ослабляет локальное торможение с помощью ГАМК в той же системе. При сочетании этих воздействий активность соматостатиновых нейронов возрастает, и мыши сильнее избегают источника запаха. Работа не доказывает, что этот контур объясняет все тревожные эффекты каннабиса.

До лечения тревоги еще далеко

Результат подсказывает два направления для дальнейших исследований: соматостатиновые нейроны центрального миндалевидного тела и ГАМК-связи, которые регулируют их активность. Если такой механизм подтвердится у людей, ученые смогут проверить, допустимо ли воздействовать на отдельные звенья этой цепи, чтобы уменьшать некоторые тревожные симптомы.

Пока это только доклинические данные. Опыты провели на мышах, использовали сильный синтетический агонист CP55940, а тревожную реакцию моделировали острой встречей с запахом хищника. Такая модель не воспроизводит все формы употребления каннабиса и все тревожные расстройства у людей. Поэтому при подготовке научной статьи важно разделять клеточный механизм, показанный в эксперименте, и клинический эффект, которого в этой работе не проверяли.