Исследователи Калифорнийского университета в Сан-Диего описали новый механизм, из-за которого избыток пищевого холестерина ослабляет очистку крови печенью. В статье, опубликованной онлайн 24 июня 2026 года в журнале Nature, учёные показали: белки Ral направляют рецепторы липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в лизосомы, где фермент катепсин A, или CTSA, помогает их разрушать. В результате на поверхности клеток печени остаётся меньше рецепторов, способных захватывать ЛПНП из крови.

Работу выполнила группа под руководством Алана Сальтиэла. Эксперименты проводили на мышах и клетках, включая первичные гепатоциты человека. Фармакологическое блокирование CTSA повышало функцию печёночных рецепторов ЛПНП и улучшало выведение холестерина. При этом снижение циркулирующего холестерина показали у мышей, а не у людей.

Как печень теряет рецепторы ЛПНП

Рецепторы ЛПНП находятся на поверхности клеток печени и захватывают частицы «плохого» холестерина из крови. После этого рецептор обычно возвращается на поверхность и может работать снова. Исследование показало, что хроническое поступление холестерина активирует через белки RAS сигнальные белки Ral. Они связываются с комплексом RalBP1–REPS1, ускоряют захват рецепторов клеткой и направляют их в лизосомы. Там CTSA участвует в разрушении рецепторов. Этот путь действует независимо от PCSK9, белка, на который направлены некоторые современные препараты.

Механизм можно сравнить с городом, где на въездах стоят пункты приёма отходов. Рецепторы ЛПНП работают как такие пункты: они забирают холестерин из потока крови. Если из-за сигнала Ral часть пунктов отправляют в перерабатывающий цех и разбирают, город начинает принимать меньше отходов, даже если остальные пункты продолжают работать. Ингибитор CTSA в этом сравнении мешает разборке пунктов. Но аналогия не означает, что препарат уже доказал пользу для пациентов: пока результат получен в доклинических моделях.

У мышей блокировка CTSA стабилизировала рецепторы ЛПНП и заметно снижала уровень циркулирующего холестерина. В первичных гепатоцитах человека исследователи наблюдали изменения, связанные с уровнем или функцией рецепторов ЛПНП, но не измеряли снижение холестерина в крови у людей. Генетические варианты компонентов этого пути также были связаны с изменением уровня холестерина у человека, однако такая связь сама по себе не доказывает лечебный эффект ингибитора.

Что известно о препарате

Кандидатный препарат, блокирующий CTSA, ранее разрабатывали как возможное средство против сердечной недостаточности. Программу в итоге прекратили по стратегическим причинам, но препарат успел пройти клиническое исследование фазы 1, где его безопасность оценивали у людей.

Теперь исследователи считают, что этот кандидат может перейти в фазу 2, чтобы проверить действие при высоком холестерине. Такое испытание ещё не проведено. Фаза 1 подтверждает только полученные в том исследовании данные о безопасности и не доказывает, что препарат снижает холестерин или помогает людям, которым недостаточно нынешнего лечения.

Таким образом, CTSA выглядит возможной мишенью для нового класса препаратов, но сейчас это исследовательская гипотеза. Эффект на холестерин у людей ещё предстоит установить в клиническом испытании. Авторы сообщили о результатах в Nature, а тем, кто готовит научные статьи по результатам исследований, важно отдельно указывать, какие выводы относятся к мышам, клеткам и уже проведённой проверке безопасности.

Схема показывает путь от избытка пищевого холестерина и активации Ral до разрушения рецепторов ЛПНП ферментом CTSA, а также результат блокировки CTSA в экспериментах на мышах и клетках.

Фото: Edward Jenner / Pexels