Учёные из Университета Мичигана опубликовали в Cell результат, который меняет представление о том, как иммунные клетки уничтожают опухоли. Оказывается, белок перфорин — известный «оружейный» компонент цитотоксических лимфоцитов — может запускать гибель опухолевых клеток без помощи гранзимов. Раньше считалось, что гранзимы являются частью классического механизма действия перфорина: он пробивает мембрану клетки, а гранзимы запускают программируемую гибль — апоптоз. Теперь же эксперименты показывают, что перфорин способен напрямую нарушать обмен железом в опухоли. Вместо классического механизма, при котором перфорин прокалывает мембрану клетки, чтобы пропустить гранзимы внутрь, он нарушает поглощение железа клеткой. Это приводит к накоплению железа, особенно в митохондриях, где избыток этого элемента разрушает липидные мембраны, вызывая ферроптоз — особую форму клеточной гибели, зависящую от железа.

Как перфорин действует без гранзимов

В экспериментах in vitro перфорин без гранзимов всё равно убивал опухолевые клетки через ферроптоз. У мышей, которых кормили диетой с высоким содержанием железа, опухоль росла заметно медленнее, и этот эффект напрямую коррелировал с уровнем экспрессии перфорина. Среди пациентов с раком более высокий уровень перфорина в опухоли оказался связан с лучшей выживаемостью и более выраженной реакцией на иммунотерапию на основе блокады иммунных контрольных точек.

Механизм можно понять, сравнив опухолевую клетку с комнатой, где перфорин выступает как управляющий вентиляционной системой. Вместо того чтобы вызвать прямой урон, как традиционная цитотоксичность, он перестаёт контролировать поступление железа — например, подобного тому, что используется для «отопления» клетки. Железо начинает накапливаться, как углёк в печном очаге, перегревая внутренние структуры. Митохондрии, переполненные железом, разрушаются изнутри, и мембраны ломаются под действием окислительного стресса. Комната не рушится отвне — она разрушается от избытка того, что раньше поддерживало её жизнь.

Эти данные открывают путь к новой стратегии иммунотерапии: если сделать опухолевые клетки уязвимыми для железозависимого механизма, перфорин может стать более эффективным «убийцей» опухоли. Однако авторы исследования настоятельно не рекомендуют пациентам самостоятельно увеличивать потребление желез — некоторые типы рака могут использовать избыток железа в своих целях, ускоряя прогрессирование опухоли. Клиническое применение этого результата пока находится на ранней стадии: исследователи планируют изучить механизм гибели клеток, возможную связь разных путей и клинические применения.

Источник: MedicalXpress, Услуги по написанию научных статей.

Схема показывает, как перфорин без гранзимов нарушает обмен железа в опухолевой клетке, вызывая накопление железа, окисление липидов и ферроптоз.

Фото: Monstera Production / Pexels