Как исследователи учатся добавлять и удалять связи в мозге

Представим условную схему: нейрон принимает сигнал, а цепь, в которую он входит, работает неправильно. Задача исследователя шире, чем включить или выключить клетки. Нужно добавить недостающий контакт между двумя типами нейронов или убрать часть уже существующих связей. В опытах на живых животных такие вмешательства постепенно становятся реальностью, но слово «редактирование» здесь требует осторожности. Пока речь идет о генетически заданных популяциях клеток и модельных цепях, а не о выборе одного синапса в человеческом мозге.

Стоит развести три уровня точности. Один подход создает новые электрические контакты между выбранными нейронами. Другой добавляет синтетическую химическую связь, передающую модулирующий сигнал. Третий пытается удалить уже существующие синапсы. Доказательства здесь неравноценны: добавление связей описано в полнотекстовых первичных работах, а удаление в доступном наборе источников представлено главным образом журналистским пересказом.

От червя к мыши: как добавить электрическую связь

Первые эксперименты такого рода провели на нематоде Caenorhabditis elegans, у которой около 300 нейронов. Ithai Rabinowitch, Marios Chatzigeorgiou, Buyun Zhao, Millet Treinin и William R. Schafer вводили в выбранные клетки ген мышиного коннексина Cx36. Коннексины образуют щелевые контакты, через которые клетки обмениваются ионами. Собственные электрические контакты червя построены на других белках, иннексинах, поэтому чужой Cx36 мог соединять клетки, не смешиваясь с эндогенной системой.

Авторы проверяли не только флуоресцентную метку, но и работу цепи. Они регистрировали кальциевые ответы нейронов при изменении концентрации соли, смотрели реакцию на бензальдегид и ставили поведенческие тесты. Когда Cx36 экспрессировали сразу в двух сенсорных нейронах, обычно не связанных электрическим контактом, их ответы на солевой стимул начинали влиять друг на друга. Хемотаксис при этом нарушался. В другой цепи новая связь меняла взаимодействие обонятельного нейрона и интернейрона: реакция на бензальдегид исчезала.

«Мы добавили электрические синапсы, состоящие из белка щелевого контакта позвоночных Cx36, между хемосенсорными нейронами Caenorhabditis elegans с противоположными внутренними реакциями на соль. Соединение этих нейронов привело к утрате боковой асимметрии и изменило хемотаксическое поведение». Перевод фрагмента из Rabinowitch et al., 2014.

Результат важен принципиально: искусственная связь меняла работу небольшой нервной цепи и поведение животного. Но простота модели ограничивала вывод. В мозге млекопитающего клеток одного типа гораздо больше, а обычный коннексин может создавать нежелательные однотипные контакты или взаимодействовать с собственными белками организма. Переносить схему «ввести Cx36 в две клетки» на мышь было бы слишком грубо.

LinCx: попытка сделать контакт избирательнее

В статье Kafui Dzirasa и соавторов, опубликованной в Nature 13 мая 2026 года, эту проблему решали с помощью пары коннексинов из белого окуня: Cx34.7 и Cx35. Их мутировали так, чтобы две разные половины преимущественно соединялись друг с другом, но не замыкались сами на себя и не связывались с основными эндогенными коннексинами центральной нервной системы млекопитающих. Систему назвали LinCx, от Long-term Integration of circuits using Connexins, то есть «долговременная интеграция цепей с помощью коннексинов».

Проверка шла в несколько этапов. Сначала совместимость белков оценивали в клетках HEK293FT с помощью теста FETCH, который измеряет обмен флуоресцентными метками после стыковки мембранных половин коннексинов. Затем использовали ооциты Xenopus, чтобы зарегистрировать ток через образовавшийся контакт. После этого белки проверяли в червях и мышах. В мышиных экспериментах разные конструкции доставляли в разные клеточные популяции с помощью аденоассоциированных вирусных векторов (AAV) и клеточно-специфической экспрессии.

«Мы сконструировали гемиканалы коннексина 34.7 и коннексина 35, которые стыкуются друг с другом и образуют электрический синапс, но не соединяются с другими основными коннексинами, экспрессируемыми в центральной нервной системе млекопитающих». Перевод фрагмента из Dzirasa et al., 2026.

В локальной префронтальной микросхеме LinCx усиливал связь между пирамидными нейронами и интернейронами, содержащими парвальбумин. У мышей возрастала синхронизация активности этих типов клеток. В другой серии экспериментов белковую пару устанавливали между инфралимбической корой и медиальным дорсальным таламусом, то есть на длинном участке цепи. Это сопровождалось изменением связи между колебаниями активности и реакцией на повторный стрессовый тест.

Даже более точная система не выбирает один конкретный контакт под микроскопом. Одна половина конструкции экспрессируется в клетках одного типа, другая в клетках другого. Контакт возникает там, где мембраны оказываются достаточно близко и где доставлены оба компонента. Поэтому точнее говорить о редактировании связи между клеточными популяциями, а не об адресном изменении каждого отдельного синапса.

Модель повторяющегося поведения: что показал препринт

В препринте Kathryn K. Walder-Christensen, Hannah A. Soliman, Nicole Calakos и Kafui Dzirasa LinCx применили к мышам с дефицитом SAPAP3. Такие животные чрезмерно вылизывают морду и повреждают кожу. Одну половину LinCx направили в орбитофронтальные проекционные нейроны, вторую с помощью Cre-зависимой конструкции в стриарные интернейроны, содержащие парвальбумин.

У животных с такой комбинацией патологическое вылизывание снижалось, а лицевые повреждения были меньше. Когда ту же идею проверяли на связях орбитофронтальной коры с D1- или D2-положительными проекционными нейронами стриатума, сопоставимого эффекта авторы не обнаружили. Эксперимент полезен не только результатом, но и проверкой адресности: поведенческий эффект зависел от того, к какому типу клеток направляли вторую половину конструкции.

«Мы применили сконструированный электрический синапс для редактирования одного класса химических синапсов в генетической модели обсессивно-компульсивного расстройства у мышей». В аннотации авторы сообщают, что редактирование у молодых мышей нормализовало работу цепи и предотвратило появление патологического повторяющегося поведения во взрослом возрасте. Перевод фрагмента из препринта Walder-Christensen et al., 2025.

Это результат препринта, а не рецензированной клинической работы. Модель с дефицитом SAPAP3 воспроизводит отдельные особенности поведения, связанные с обсессивно-компульсивной симптоматикой, но не весь спектр человеческого расстройства. Данные показывают, что конкретная цепь может быть причинно связана с конкретным поведением в конкретной генетической модели. Они не доказывают, что таким способом можно лечить обсессивно-компульсивное расстройство у людей.

Удаление синапсов: точность пока ниже

Добавить контакт оказалось проще, чем удалить нужный и не задеть соседние. В обзоре Scientific American описаны несколько подходов. Одни разрушают белки, удерживающие синаптические структуры, и тем самым удаляют контакты сразу в большой группе нейронов. Позже появились варианты, рассчитанные отдельно на тормозные или возбуждающие синапсы и активируемые светом либо химическим сигналом.

Более избирательный инструмент SynTrogo использует белки по принципу «замка» и «ключа», чтобы привлечь астроциты. Эти клетки естественным образом участвуют в удалении синапсов. По пересказу Scientific American, в двух областях гиппокампа мышей удалось удалить менее трети синапсов выбранных типов клеток. Оставшиеся связи стали сильнее, а животные лучше справлялись с тестами памяти, чем необработанные мыши.

Однако в предоставленных материалах нет полного текста первичной работы по SynTrogo и связанным инструментам. Поэтому протоколы, размеры групп, критерии отбора синапсов и статистическую устойчивость результата здесь нельзя проверить так же подробно, как эксперименты с Cx36 и LinCx. Удаление синапсов разумно считать перспективным направлением, но не доказанным способом точечно переписать конкретную цепь.

Что отделяет эти опыты от применения у людей

Первое препятствие связано с доставкой. Для LinCx нужны генетические конструкции, которые должны попасть в определенные клетки и экспрессироваться в нужной области мозга. AAV-векторы позволяют работать с клеточными популяциями у мышей, но безопасная доставка достаточного количества ДНК через гематоэнцефалический барьер у человека остается нерешенной задачей. Даже при успешной доставке нужно убедиться, что белки не образуют контакты вне намеченной цепи.

Второе препятствие связано с масштабом. В опытах выбирают тип клетки, область мозга или известную проекцию. Человеческая нервная система содержит миллиарды нейронов и множество перекрывающихся цепей. Небольшое изменение связи может повлиять на активность соседних сетей, а поведенческий результат не обязан ограничиваться одной функцией. Поэтому нужны длительные исследования безопасности, обратимости, иммунных реакций и возможных изменений других цепей.

Третья проблема не сводится к технике. Чтобы исправлять человеческую цепь, нужно достаточно хорошо понимать, какая именно связь нарушена и какой режим активности следует восстановить. В модели SAPAP3 исследователи могли начать с конкретного генетического дефекта и заранее заданной цепи. Для большинства психических расстройств у людей такой однозначной карты нет. Один и тот же диагноз может включать разные биологические механизмы, а одна цепь может участвовать сразу в нескольких функциях.

Именно поэтому нынешние эксперименты важны прежде всего как инструменты проверки причинности. Они позволяют спросить: достаточно ли усилить связь между двумя типами клеток, чтобы изменить работу цепи? Что произойдёт, если убрать часть контактов? Какие физиологические изменения предшествуют поведению? Для оценки подобных работ полезно отдельно разбирать метод, модель и границы вывода, как в материале о достоверности и обоснованности исследования.

Сегодня исследователи уже умеют добавлять искусственные электрические или модулирующие связи в нервные системы животных и менять работу отдельных цепей. Но «отдельный синапс» в строгом смысле пока остается более узкой целью, чем кажется по популярным описаниям. До применения у людей нужно решить задачи доставки, адресности, безопасности и понимания самих цепей. Следующий убедительный шаг будет не в еще одном изменении поведения мыши, а в независимом подтверждении того, что вмешательство действует только на заданную связь и не создает скрытых последствий для соседних сетей.

Источники

• Rabinowitch I., Chatzigeorgiou M., Zhao B., Treinin M., Schafer W. R. Rewiring neural circuits by the insertion of ectopic electrical synapses in transgenic C. elegans. Nature Communications, 2014. DOI: 10.1038/ncomms5442. Рецензируемая статья, полный текст и PDF открыты.
• Dzirasa K. et al. Long-term editing of brain circuits using an engineered electrical synapse. Nature, опубликовано онлайн 13 мая 2026 года. DOI: 10.1038/s41586-026-10501-y. Рецензируемая статья; полный HTML-текст доступен на сайте издателя.
• Walder-Christensen K. K., Soliman H. A., Calakos N., Dzirasa K. Synaptic editing of frontostriatal circuitry prevents excessive grooming in SAPAP3-deficient mice. bioRxiv, 29 марта 2025 года. DOI: 10.1101/2025.03.27.645613. Препринт, рецензирование в предоставленных данных не подтверждено; доступны HTML и PDF.
• Makin S. Scientists can now rewire living brains. Scientific American, 29 октября 2026 года. Журналистский обзор. Использован для контекста и описания методов удаления синапсов; не заменяет первичные работы.

Фото: Pavel Danilyuk / Pexels