4 ноября 2026 года Phys.org сообщил о доклиническом исследовании китайских учёных: мутации рецептора CD28 помогли CAR-T-клеткам сохранять активность, когда на клетках-мишенях присутствовал белок PD-L1. Результаты опубликованы в журнале PNAS. В работе участвовали исследователи Института биофизики Китайской академии наук, Чжэцзянского университета и онкологической больницы Харбинского медицинского университета. Материал Phys.org подготовила Чжан Наньнань по данным Китайской академии наук.

На мембране T-клетки CD28 собирается вместе с белком Lck в плотные скопления, которые называют сигнальными конденсатами. Такое фазовое разделение помогает передавать сигнал активации. Фосфорилированный PD-1 может конкурентно связаться с внутриклеточной частью CD28 и образовать с ним собственные конденсаты. В результате нарушаются скопления CD28 и Lck, а сигнал CD28 ослабевает. Эффект зависит от степени фосфорилирования PD-1.

Как проверяли мутантный CD28

С помощью молекулярно-динамического моделирования исследователи определили участки взаимодействия CD28 и PD-1 и создали варианты CD28 с мутациями. В двумерной мембранной системе эти варианты слабее образовывали конденсаты с PD-1, тогда как их способность собираться с Lck сохранялась.

Затем мутантный CD28 включили в конструкции CAR-T второго поколения. Без PD-L1 мутантные и обычные CAR-T-клетки работали сходным образом. Когда клетки-мишени несли PD-L1, обычные CAR-T с CD28 подавлялись сильнее. Мутантные CAR-T и клетки с костимулирующим доменом 4-1BB испытывали меньшее подавление.

В опухолевой модели с клетками Raji у мышей NSG эффективность CAR-T с мутантным CD28 была сопоставима с эффективностью CAR-T на основе 4-1BB и выше, чем у клеток с обычной внутриклеточной частью CD28.

Условно этот механизм можно сравнить с дверью, у которой есть основной механизм и дополнительный выключатель: PD-1 связывается с CD28 и мешает его взаимодействию с Lck. Мутации нарушают именно контакт с PD-1, сохраняя взаимодействие с Lck. Это объяснение механизма, а не отдельный эксперимент.

Результаты получены в клеточных системах и на мышах. Phys.org пересказывает пресс-материал Китайской академии наук; подробности протоколов, размеры выборок, статистика и количественные оценки эффекта в доступном сообщении не приведены. Клинических данных о пациентах там нет. Статья Хуэй Чэня и коллег называется «CD28 costimulation is organized by signaling condensates and counteracted by PD-1», DOI: 10.1073/pnas.2612742123.

Для работы с оформлением и структурой публикации по молекулярной иммунологии можно посмотреть услугу подготовки научных статей.

Схема показывает, как PD-1 нарушает взаимодействие CD28 с Lck и как мутации CD28 ослабляют этот эффект, сохраняя связь с Lck

Фото: CDC / Pexels