Активность CDK1 связали с устойчивостью ER+ рака к CDK4/6

Исследователи из Garvan Institute of Medical Research в Сиднее нашли признак, связанный с тем, как ER+ опухоли молочной железы отвечают на ингибиторы CDK4/6. Речь об активности белка CDK1, циклин-зависимой киназы 1. Работа вышла в журнале Advanced Science (DOI: 10.1002/advs.77920); пресс-релиз института опубликован 30 октября 2026 года.

Речь об эстроген-рецептор-положительном (ER+) раке молочной железы, самом частом подтипе. Многие пациентки получают ингибиторы CDK4/6 вместе с гормональной терапией. Эти препараты останавливают деление раковых клеток, но помогают не всем, а при распространённой болезни со временем перестают работать у большинства.

Чтобы увидеть, работает ли CDK1, авторы собрали доклиническую модель с флуоресцентным сенсором: он загорается, когда белок активен. В такой модели активность CDK1 росла по мере того, как опухоли становились инвазивными. Затем исследователи посмотрели более 400 образцов биопсий: активность росла с агрессивностью рака, а более высокая была связана с худшими исходами.

Что нашли у неответивших опухолей

Затем команда взяла существующие данные клинических испытаний по опухолям, которые лечили ингибиторами CDK4/6. В опухолях, не ответивших на лечение, гены CDK1 и партнёрских белков оставались включёнными. Это косвенный признак: он говорит, что «двигатель» CDK1 продолжал работать, хотя прямо активность белка в этих образцах не измеряли.

То же наблюдали в продвинутых опухолях, которые выросли несмотря на лечение. Клетки рака молочной железы, которые около десяти месяцев выращивали с ингибитором CDK4/6, пока не появилась устойчивость, тоже снова запускали CDK1. В доклинической модели опухоли, продолжавшие расти на лечении, показывали более высокую активность CDK1.

«Большинство тестов показывают, есть ли белок, но не то, работает ли он», говорит доктор Макс Нобис, один из старших авторов; теперь он руководит лабораторией и преподаёт в Манчестерском университете. По его словам, модель показывает, в каких клетках CDK1 включён, и позволяет отслеживать активацию клеточного цикла во время лечения.

Двигатель, зажигание и обход

CDK1 относится к тому же семейству белков, что CDK4 и CDK6. CDK4 и CDK6 запускают деление, а CDK1 нужен на последнем этапе, когда клетка делится надвое. Ингибиторы CDK4/6 блокируют запуск. Некоторые раковые клетки находят способ обойти блок, но и тогда деление идёт только при работающем CDK1.

«CDK1 можно сравнить с двигателем, который должен завестись, чтобы клетка разделилась», объясняет Лиз Колдон, руководитель лаборатории в Garvan и один из старших авторов. Ингибиторы, по её словам, глушат зажигание, но часть клеток ухитряется подключить обход. Проверка того, включён ли CDK1, может показать, держат ли препараты рак под контролем.

Представим пациентку с ER+ опухолью, которой назначили ингибитор CDK4/6 и гормональную терапию. Если в клетках опухоли активность CDK1 низкая, деление останавливается и опухоль сжимается. Если клетки перестроились и CDK1 снова работает, они продолжают делиться, хотя получают то же лечение. Так мог бы работать механизм, но пока это лабораторный инструмент: в пресс-релизе института не описан готовый клинический тест, который измерял бы активность CDK1 у пациента.

Границы результата

Авторы подчёркивают: выводы получены в основном на доклинических моделях и клетках. Данные испытаний дали косвенный признак: по ним видно, включены ли гены CDK1 и партнёрских белков, но работу белка напрямую не измеряли. Нужны более крупные группы пациентов, которые получали ингибиторы CDK4/6, чтобы проверить, повторится ли картина.

«CDK1 снова и снова оказывался красным флажком: при раннем раке, при распространённом раке и при опухолях, которые обошли лечение», говорит первый автор Сара Александру. «Если у опухоли высокий CDK1, это может быть признаком того, что ингибиторы CDK4/6 будут работать хуже; однажды врачи могли бы учитывать это при планировании лечения».

«Десятилетия назад ингибиторы CDK4/6 были лишь идеей, а теперь помогают людям с раком молочной железы по всему миру», говорит профессор Пол Тимпин, соавтор и соруководитель программы Cancer Ecosystems в Garvan. «Препарата против CDK1 пока нет, но это не значит, что его не будет».

Работа продолжает линию, начатую в Garvan в 1990-х: тогда исследователи показали, как родственный белок циклин D1 подталкивает рост рака молочной железы. Эти данные помогли обосновать применение ингибиторов CDK4/6 задолго до того, как они дошли до пациентов. Тем, кто разбирает тему CDK4/6 для обзора или диссертации, пригодится подбор литературы по теме.