Рыбки данио, у которых отключили гены семейства neurexin, в молодости ничем не отличаются от обычных, но с возрастом у них развиваются тяжелые и строго закрепленные за конкретным геном изменения поведения. Команда из Университета Гриффита (Австралия) впервые получила полный набор линий, лишенных всех шести генов neurexin, и описала, как это сказывается на социальных реакциях, тревожности и двигательной активности. Результаты опубликованы в журнале Molecular Psychiatry.

Невидимое начало

Neurexin — одни из наиболее надежно связанных с психиатрическими диагнозами генов. У человека варианты NRXN1, NRXN2 и NRXN3 ассоциированы с шизофренией, расстройствами аутистического спектра, биполярным расстройством. Но как именно мутации приводят к болезни, пока неясно.

С помощью CRISPR/Cas9 исследователи получили линии данио, у которых полностью удалены все копии nrxn1, nrxn2 и nrxn3. На стадии эмбриона и личинки — никаких отличий. Рыбы нормально вылуплялись, росли, реагировали на прикосновение, их мозг по строению и объему не отличался от контрольного.

Изменения проявились у взрослых рыб в возрасте 4–6 месяцев. И здесь обнаружилась строгая специализация: за разные аспекты поведения отвечают разные гены.

Мутанты по nrxn2 почти не покидали дно аквариума. В тесте «погружение в новый аквариум» контрольная рыба достигала верхней зоны в среднем за 23 секунды, nrxn2-мутанты — за 5–9 минут, а 37% из них вообще не поднимались наверх. Кроме того, у них регистрировали повторяющиеся эпизоды замирания, после которых следовали резкие хаотичные рывки — картина, напоминающая судорожные припадки. Рыбы были гиперчувствительны к пентилентетразолу, препарату, провоцирующему судороги.

У nrxn1-мутантов не было сильной тревоги, но резко снизился интерес к сородичам: в тесте социального предпочтения они проводили рядом с другими рыбами 30–49% времени вместо 77% у контроля. Они же меньше времени проводили у зеркала (показатель агрессии и социального взаимодействия). Полное удаление локуса nrxn1 приводило к тому, что рыбы предпочитали держаться у поверхности, а не в толще воды. В закрытом пространстве (укрытии) это поведение усиливалось — тогда как у nrxn2-мутантов укрытие, напротив, снижало тревожность. У nrxn3-мутантов значимых отклонений не нашли.

Общая черта: все мутации нарушали брачное поведение.

Авторы подчеркивают: хотя спектр изменений напоминает симптомы человеческих расстройств, модель не воспроизводит конкретный диагноз. У рыбы нет субъективных переживаний, а большинство человеческих вариантов работают не при полной, а при частичной потере функции гена.

«Задержанное» появление симптомов, характерное для шизофрении и аутизма, открывает окно для поиска механизмов, которые запускают переход от скрытой уязвимости к явной патологии. Возможно, в будущем эти данные помогут в разработке более точных стратегий написания научных статей и новых подходов к терапии.

Схема показывает, что все три гена neurexin не влияют на раннее развитие, но приводят к различным поведенческим нарушениям во взрослом возрасте.

Фото: Kuznetsov_Peter / Pixabay