60 генетических локусов, связанных с жиром в печени: что показало МРТ-исследование

Содержание триглицеридов в печени — признак, который наследуется примерно на четверть. По крайней мере, если говорить о той части изменчивости, которую можно объяснить распространёнными однонуклеотидными вариантами. Это показало самое масштабное на сегодня исследование, где почти 72 тысячам участников одновременно сделали МРТ и генетический анализ. Международная группа учёных из Каролинского института, США и Италии опубликовала в Nature Genetics результаты метаанализа по данным британского биобанка UK Biobank. Они нашли 60 независимых участков генома, связанных с уровнем триглицеридов в печени. При этом 31 из этих локусов раньше в таком контексте не описывали.

Как искали и что нашли

Жир в печени измеряли по снимкам МРТ — по протонной плотности жировой фракции, или PDFF. Метод считают неинвазивным эталоном для оценки стеатоза, но он дорогой и не везде доступен. Три независимые группы данных из UK Biobank обработали отдельно, а затем объединили результаты. Оценка SNP-наследуемости — доли различий, связанной с распространёнными вариантами ДНК, — составила 25%.

Для 48 из 60 локусов исследователи с помощью методов тонкого картирования и приоритизации назвали кандидатные гены-эффекторы. Двенадцать вариантов получили высокую вероятность того, что они причинно связаны с признаком. Среди них — уже известные гены PNPLA3, TM6SF2, APOE, а также новые в этом контексте CCND2 и BCL2.

Проверка на клинических диагнозах

Чтобы проверить, отражают ли новые ассоциации реальную болезнь, авторы провели отдельный анализ 31 ранее неизвестного варианта на выборке клинически диагностированной стеатозной болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией (MASLD). В метаанализ вошли 42 163 случая и более 1,6 миллиона человек из контрольной группы — все европейского происхождения. Четырнадцать из 31 варианта прошли строгую статистическую проверку (с поправкой на множественные сравнения), а 22 достигли номинальной значимости. То есть у большинства новых находок направление эффекта совпало с ожидаемым по данным МРТ.

«Мы почти удвоили число известных участков генома, связанных с содержанием жира в печени, и получили более подробную картину биологических механизмов, стоящих за этим заболеванием», — прокомментировал Стефано Ромео, профессор Каролинского института, один из руководителей работы.

Почему эти результаты — пока не тест для всех

У всех участников исследования — европейское происхождение. Это главное ограничение. «Чтобы проверить, применимы ли результаты к другим группам населения, нужны более крупные МРТ-исследования среди людей другого происхождения», — прямо отмечают авторы. Кроме того, анализ по выявлению локусов основан на данных только UK Biobank — у этого открытия нет независимой репликации на другой МРТ-выборке. Семнадцать из 31 нового варианта пока не подтверждены на клинических диагнозах с той же статистической строгостью.

Представим, что человек получил из генетического теста сообщение: «У вас обнаружен вариант гена, связанный с повышенным риском ожирения печени». Исследование показывает, что ассоциация между вариантом и признаком существует, но это не означает, что один конкретный вариант вызывает болезнь. Шкала полигенного риска, построенная на множестве вариантов, действительно сопоставлена с повышенными шансами цирроза и рака печени — у людей из верхнего дециля риска они выше в 2,7 и 7,5 раза соответственно по сравнению с нижним децилем. Однако это статистическая связь в популяции определённого происхождения, а не диагноз для конкретного человека.

Авторы опубликовали свои методы и результаты в открытом доступе, включая полные данные полногеномного метаанализа. Но пока ведутся поиски независимых МРТ-выборок среди людей азиатского, африканского и латиноамериканского происхождения, говорить о создании универсального генетического теста на содержание жира в печени преждевременно.